Los descubrimientos de bases de nucleósidos que permitieron el desarrollo de vacunas de ARNm contra el covid-19 fueron reconocidos por la Asamblea del Instituto Karolinska para conceder el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2023 a la húngara Katalin Karikó y al estadunidense Drew Weissman.
Los hallazgos fueron fundamentales para desarrollar vacunas durante la pandemia que comenzó a principios de 2020 y han cambiado fundamentalmente nuestra comprensión de cómo interactúa el ARNm con nuestro sistema inmunológico, dice el comité Nobel.
La producción de vacunas basadas en virus completos, proteínas y vectores requiere un cultivo celular a gran escala. Este proceso que requiere muchos recursos limita las posibilidades de una producción rápida de vacunas en respuesta a brotes y pandemias. Por lo tanto, los investigadores han intentado durante mucho tiempo desarrollar tecnologías de vacunas independientes del cultivo celular, pero esto resultó ser un desafío.
En nuestras células, la información genética codificada en el ADN se transfiere al ARN mensajero (ARNm), que se utiliza como plantilla para la producción de proteínas. Durante la década de 1980 se introdujeron métodos eficientes para producir ARNm sin cultivo celular, llamados transcripción in vitro. Este paso decisivo aceleró el desarrollo de aplicaciones de la biología molecular en varios campos. También despegaron las ideas de utilizar tecnologías de ARNm con fines terapéuticos y de vacunas, pero aún quedaban obstáculos por delante. El ARNm transcrito in vitro se consideró inestable y difícil de administrar, lo que requirió el desarrollo de sistemas sofisticados de lípidos portadores para encapsular el ARNm. Además, in vitro el ARNm producido dio lugar a reacciones inflamatorias. Por lo tanto, el entusiasmo por desarrollar la tecnología con fines clínicos fue inicialmente limitado.
Estos obstáculos no desanimaron a la bioquímica húngara Katalin Karikó, que se dedicó a desarrollar métodos para utilizar el ARNm con fines terapéuticos. A principios de la década de 1990, cuando era profesora asistente en la Universidad de Pensilvania, se mantuvo fiel a su visión de hacer realidad el ARNm como terapéutico a pesar de encontrar dificultades para convencer a los financiadores de la investigación de la importancia de su proyecto.
Un nuevo colega de Karikó en su universidad fue el inmunólogo Drew Weissman. Estaba interesado en las células dendríticas, que tienen funciones importantes en la vigilancia inmunitaria y la activación de las respuestas inmunitarias inducidas por vacunas. Estimulados por nuevas ideas, pronto comenzó una fructífera colaboración entre los dos, centrándose en cómo los diferentes tipos de ARN interactúan con el sistema inmunológico.
El gran avance hacia el Nobel
Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que conduce a su activación y a la liberación de moléculas de señalización inflamatorias. Se preguntaron por qué el ARNm transcrito in vitro se reconocía como extraño, mientras que el ARNm de células de mamíferos no daba lugar a la misma reacción. Se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas deben distinguir los diferentes tipos de ARNm.
El ARN contiene cuatro bases, abreviadas A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN, las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos con frecuencia se modifican químicamente, mientras que el ARNm transcrito in vitro no. Se preguntaron si la ausencia de bases alteradas en el estudio in vitro transcrito podría explicar la reacción inflamatoria no deseada. Para investigar esto, produjeron diferentes variantes de ARNm, cada una con alteraciones químicas únicas en sus bases, que entregaron a las células dendríticas.
Los resultados fueron sorprendentes: la respuesta inflamatoria casi fue abolida cuando se incluyeron modificaciones de bases en el ARNm. Este fue un cambio de paradigma en nuestra comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm. Karikó y Weissman comprendieron inmediatamente que su descubrimiento tenía una profunda importancia para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia de covid-19.
Otros premios
Los dos científicos de la Universidad de Pensilvania ya habían sido galardonados recientemente con prestigiosos premios de investigación biomédica, conocidos como premios Lasker.
El Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica 2021 distinguió a dos científicos: Drew Weissman, profesor de investigación de vacunas en Penn, y Katalin Karikó, vicepresidenta sénior de BioNTech y profesora adjunta de neurocirugía en Penn.
Su trabajo en 2005, el descubrimiento de una nueva tecnología terapéutica basada en la modificación del ARN mensajero (ARNm), ha conducido al desarrollo de vacunas de ARNm que enseñan a las células humanas a fabricar una proteína que desencadena una respuesta inmunitaria.
“Este avance ha permitido el rápido desarrollo de vacunas contra covid-19 de gran eficacia”, declaró la Fundación Lasker al anunciar los premios. “Además de proporcionar una herramienta para sofocar una pandemia devastadora, la innovación está impulsando el progreso hacia tratamientos y prevenciones para una gama de enfermedades diferentes”.
“También pienso en todas las jóvenes que pueden inspirarse en mi historia y querer ser científicas. A ellas les digo: mantengan la curiosidad, adopten la actitud correcta y sigan en el camino por largo y tortuoso que sea”: Karikó
Al aceptar el Nobel, Weissman dijo que igualmente importante para su descubrimiento es asegurar que todo el mundo pueda obtener los beneficios. “Estamos colaborando con investigadores de todo el mundo para ayudarles a crear sus propias vacunas de ARNm contra covid-19 con el fin de aumentar el suministro mundial para las personas de los países de ingresos bajos y medios. Y estamos aprovechando oportunidades para informar a la gente sobre la ciencia que respalda esta vacuna, que es, a menudo, incomprendida”.
Karikó, que creció en un pequeño pueblo de Hungría, reconoció igualmente a sus compañeros científicos que, según dijo, también contribuyeron al éxito de la vacuna. “También pienso en todas las jóvenes que pueden inspirarse en mi historia y querer ser científicas. A ellas les digo: mantengan la curiosidad, adopten la actitud correcta y sigan en el camino por largo y tortuoso que sea”, dijo.
La Fundación Lasker y los premios llevan el nombre de Mary Woodard Lasker (1901-1994), defensora de la investigación médica, y de su marido, Albert Davis Lasker (1880-1952), pionero en el campo de la publicidad. La pareja creó la fundación con sede en Nueva York en 1942 para apoyar la investigación biomédica, impulsada por la llamada a la acción de Mary Lasker: “Si crees que la investigación es cara, prueba con la enfermedad”.
BREAKING NEWS
The 2023 #NobelPrize in Physiology or Medicine has been awarded to Katalin Karikó and Drew Weissman for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19. pic.twitter.com/Y62uJDlNMj— The Nobel Prize (@NobelPrize) October 2, 2023
